今年CDE评审通过的5种国产生物药突破性治疗品种

截至2021年11月9日，CDE网站上公示了有75个药品已纳入突破性治疗品种名单，其中有五款是生物制药产品

阿基仑赛注射液

复星凯特的阿基仑赛注射液是全球首个获批治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品Yescarta®(Axi-Cel)进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。

Yescarta是一款嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），即将患者的T细胞改造成为可以识别B细胞淋巴瘤和白血病细胞表面抗原CD19的CAR-T细胞。具体而言，就是采集到患者T细胞后在体外进行修饰，并使用逆转录病毒载体表达嵌合抗原受体（CAR），该CAR包含了与CD28共刺激域和CD3-zeta信号域相连接的CD19单链可变片段。得到的抗CD19 CAR-T细胞将进行体外扩增并重新回输患者体内，达到抗肿瘤效果。

维迪西妥

维迪西妥（disitamab vedotin，RC48）是荣昌生物自主研发的我国首个抗体偶联药物(ADC)新药。维迪西妥已经三次获得了突破性疗法认定，2020年9月、12月，该药治疗尿路上皮癌适应症先后获得美国药监局（FDA）和中国药监局授予的突破性疗法认证，成为首个拿到美、中两国突破性疗法双重认定的ADC药物。也是至今唯一一个拿到FDA突破性疗法认定的囯产ADC药物。

维迪西妥单抗里有一种新型人源化HER2抗体和甲基澳瑞他汀E(MMAE)[一种半最大抑制浓度(IC50)在亚纳摩尔等级范围内的有效微管蛋白结合剂，作为毒素载荷]，它们通过可被组织蛋白酶可剪切的连接子彼此偶联，并具有优化的药物－抗体比率。抗HER2抗体可使维迪西妥单抗将抗癌剂MMAE选择性地输送至HER2表达肿瘤细胞。

维迪西妥单抗包含靶向肿瘤细胞上HER2受体不同表位并显示出高结合亲和力的新型HER2单克隆抗体。一旦维迪西妥单抗通过其抗体成分(disitamab)结合在肿瘤细胞表面表达的靶点(HER2)，ADC-HER2复合物就会通过内吞作用被肿瘤细胞内吞。然后连接抗体和细胞毒性载荷的连接子被溶酶体蛋白酶剪切，导致载荷MMAE被释放到细胞质中，与微管蛋白结合并抑制其聚合，从而触发细胞凋亡或HER2表达肿瘤细胞程序性死亡。MMAE一旦被释放，也具有杀死邻近肿瘤细胞（无论是否为HER2表达）的能力，这被称为旁杀效应。

研究发现，与具有较低膜通透性载荷的ADC相比，具有较高膜通透性载荷的ADC（如MMAE）具有更强的旁杀效应，表明维迪西妥单抗具有更高的抗肿瘤潜力。

ARX788

ARX788是由浙江新码生物医药有限公司（以下简称“新码生物”）和其母公司浙江医药股份有限公司联合申报的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物。

它是全球基于非天然氨基酸技术设计的首款ADC药物，目前国内的开发进度快于欧美，且尚无抗HER2-ADC类药物在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗获批上市，因此存在巨大的尚未被满足的临床需求。此外，ARX788在2021年1月获得FDA授予快速通道资格，用于治疗已接受过一种或多种抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌；2021年3月获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。

ARX788由抗HER2单克隆抗体和毒素小分子AS269两部分组成。通过与细胞表面HER2结合，以内吞方式进入细胞，在溶酶体中被水解，释放出pAF-AS269（修饰氨基酸连接毒性分子，为微管抑制剂）。pAF-AS269结合微管蛋白，抑制细胞有丝分裂，诱导细胞周期停滞、死亡。

ARX788利用非天然氨基酸专利定点偶联技术精确偶联有效负载，产生的ADC稳定性显著提高，药物与抗体的比例约为2。非临床数据显示，单次给药ARX788在HER2高、中等及低水平表达水平的细胞系中均表现出良好的活性；在多个体内异种移植模型中，也表现出优异的抗癌活性。因为ARX788的稳定性和均质性，比传统ADC有更好的PK表现，且更低的血液毒性，安全性更高。

特瑞普利单抗

君实生物自主研发的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液是我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物。并且前不久在治疗咽鼻癌方面获得FDA突破性疗法认定，成为首个获得FDA突破性疗法认定的国产抗PD-1单抗。

PD-1为T细胞表面免疫检查点受体。当PD-1在肿瘤细胞表面结合PD-L1/PD-L2，T细胞便接收抑制剂信号。透过PD-1及其配体抑制致使T细胞免疫失能并因此阻断抗肿瘤反应。抗PD-1单克隆抗体之设计乃为阻止PD-1与PD-L1/PD-L2结合，从而使T细胞的功能恢复。实验表明特瑞普利单抗具有高结合亲和力、可强劲诱导内吞，并且在联合疗法方面显示出了巨大潜力。

赛帕利单抗

GLS-010注射液是由誉衡生物委托药明生物研发的重组全人抗 PD-1 单克隆抗体，具有完善的自主知识产权。GLS-010通过特异性结合淋巴细胞表面的PD-1分子，阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，达到治疗肿瘤的目的。

今年8月份，赛帕利单抗获得了药监局的上市批准，获批的适应症为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。据 Insight 数据库显示，GLS-010 共登记了 4 项临床试验，覆盖宫颈癌、霍奇金淋巴瘤、多种实体瘤。

赛帕利单抗治疗经典型霍奇金淋巴瘤Ⅱ期注册临床研究共纳入了85例经历过二线以上系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者。截至2021年4月28日，经研究者评估，客观缓解率（ORR）高达92.86%，疾病控制率（DCR）达到96.43%。研究中观察到的治疗相关不良事件（TRAE）和免疫相关不良事件（irAE）大部分为1级或2级，不需或仅需轻度治疗，总体安全性可控。

小结

截至目前，今年被纳入突破性疗法的有49种，化学药28项，生物药品种共21项，其中国产生物药有8项，国产药品引领突破性的进展可见一斑。

对于纳入突破性治疗药物程序的药品而言，将缩短其漫长而昂贵的开发过程，不过成功纳入突破性治疗药物程序并不意味着审批上市就有了百分百的保障，当发现纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验不再符合纳入条件时，CDE将对其启动终止程序。在这方面，企业还需保持高质量的开发水准和严格把控的态度。

参考来源：

1.http://www.remegen.cn/Invest2.aspx?ID=357

2.http://novocodex.cn/article-13246-132650.html

3.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

4.https://www.junshipharma.com/Treatment.html

5.http://www.gloria.cc/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=74&id=476

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